El director Chris Columbus seleccionó en 1990 a Kieran Culkin para que interpretara a Fuller McCallister, el primo de Kevin McCallister (Macaulay Culkin), en la clásica película navideña Home Alone (Mi pobre angelito). El papel era el debut de Kieran, en una cinta en la que la estrella principal fue su hermano.
Repitió el papel de Fuller McCallister en Home Alone 2: Lost in New York (Mi pobre angelito 2: Perdido en Nueva York), pero además en su niñez participó en otras producciones familiares como en las dos entregas de El padre de la novia, en 1991 y 1995. Para esos años el brillo de su famoso hermano ya había empezado a desaparecer, por lo que Kieran comenzaba a ser conocido como tal y no con la muletilla de "el hermano de...".
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Pese a que empezaba a gozar de popularidad en Hollywood, en casa la situación no era la mejor. En 1995 sus padres se separaron e iniciaron una batalla legal para obtener la custodia de los jóvenes Culkin, así como para manejar la fortuna que había acumulado Macaulay.
En una entrevista para Vanity Fair en 2018, Kieran, de 37 años, afirmó haber tenido dificultades con su papá. "Él no es un buen tipo y tampoco tuvo un rol tan importante en mi vida... Mi mamá se ocupaba de nosotros y cuando él (mi padre) se ausentaba, todo era mejor", indicó.
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Kieran ha participado en varias producciones cinematográficas de Hollywood e independientes, así como en entregas televisivas; acumula un puñado de nominaciones a importantes premios de la industria, incluso un Globo de Oro por su participación en la serie Succession (2019) de la cadena HBO, donde interpreta a Roman Roy, uno de los hijos de un magnate que debe elegir su sucesor para manejar sus empresas.
Logró su protagónico en 2012 con el filme Igby goes down (Las locuras de Igby), en el que compartió roles con Ryan Phillippe y Susan Sarandon, quien interpretaba a su madre. La producción le valió una nominación en los Critic´s Choice Awards en la categoría mejor intérprete joven.
Está casado desde 2013 con Jazz Charton, con quien tiene una hija de nombre Kinsey Sioux. (I)