El poderoso equipo español se impuso con goles del zaguero Iván Helguera a los 52m, del volante francés Zinedine Zidane a los 70, del portugués Luis Figo a los 77 y del brasileño Ronaldo a los 81m.
Mónaco se puso en ventaja por intermedio de Sebastien Squillaci, a los 42m, luego descontó a los 83m.
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Quien gane la serie enfrentará en semifinales al vencedor entre Arsenal y Chelsea, que empataron a 1 el pasado miércoles en su juego de ida.
Mónaco sorprendió cuando se adelantó casi al final del primer tiempo, con Squillaci.
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Pero el Madrid mejoró su rendimiento en la segunda mitad e igualó a los 52m, cuando marcó el defensa Helguera.
Tras desperdiciar varias opciones de gol, el Madrid se adelantó por un disparo del habilidoso Zidane, a los 70m.
Siete minutos después el propio Figo marcó el 3-1.
Ronaldo, que regresó al equipo tras una lesión, hizo el cuarto tanto para el Madrid.
El cuadro francés consiguió otra anotación con Fernando Morientes para establecer el definitivo 4-2 en el marcador.
En Londres, el Chelsea, como local, frenó al Arsenal para igualar a 1, y deja pendiente el paso a cuartos de final.